Tatalaksana Terkini Penyakit Perlemakan Hati Non-Alkohol (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease/ NAFLD)

dr. Juferdy Kurniawan
Divisi Hepatobilier, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Rumah Sakit Umum Pusat Nasional Dr Cipto Mangunkusumo

Pendahuluan
Penyakit perlemakan hati non-alkohol (Non-alcoholic fatty liver disease/NAFLD) merupakan kondisi yang didefinisikan sebagai adanya steatosis hepatik, inflamasi, dan kerusakan dari hepatosit (ballooning degeneration). Di negara barat dan berbagai negara di Asia, perubahan gaya hidup dan diet menyebabkan peningkatan prevalensi obesitas dan sindrom metabolik yang sejalan dengan peningkatan dari insidensi NAFLD. Kondisi NAFLD tidak hanya dianggap sebagai penyakit hati primer, tetapi juga merupakan bagian dari sindrom metabolik ataupun kondisi resistensi insulin dan penyakit yang terkait dengan gaya hidup seperti diabetes, dislipidemia, dan hipertensi. NAFLD telah menjadi masalah dunia dengan prevalensi yang mencapai 10-50% yang juga dipengaruhi oleh etnis hingga jenis kelamin (Tabel 1) dan diperkirakan sejalan dengan bertambahnya masalah obesitas dan sindrom metabolik di dunia.1,2

Perjalanan Penyakit NAFLD
Spektrum dari kelainan hati pada NAFLD mulai dari steatosis sederhana (simple steatosis) yang tanpa disertai dengan kondisi inflamasi dan fibrosis, steatohepatitis yang disertai dengan kondisi inflamasi sampai dengan kondisi sirosis hepatis. Kondisi steatosis sederhana ditandai dengan deposisi lemak pada hepatosit tanpa adanya fibrosis. Pada steatohepatitis dapat disertai adanya hepatocellular ballooning ataupun kondisi inflamasi lobular dengan disertai fibrosis periselular. Kondisi tersebut dapat berkembang lebih lanjut menjadi sirosis yang juga ditandai dengan fibrosis yang lebih berat dan nodular scarring.3
Kondisi resistensi insulin, stress oksidatif dan inflamasi memainkan peran dalam perjalanan penyakit dari NAFLD. Kondisi ini termasuk ke dalam hipotesis multiple hit yang menjelaskan patogenesis dari NAFLD dimana kondisi resistensi insulin menyebabkan peningkatan asam lemak bebas yang kemudian diabsorpsi hati dan menyebabkan terjadinya steatosis (first hit), dan kemudian dilanjutkan dengan interaksi kompleks yang melibatkan hepatosit, sel stelata, sel adiposa, sel kupfer, reactive oxygen species (ROS) dan mediator inflamasi yang menyebabkan kondisi inflamasi pada hepatosit yang bermanifestasikan sebagai Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) hingga menjadi sirosis.3
Diagnosis dan Derajat Keparahan NAFLD
Dalam penegakkan diagnosis dari NAFLD diperlukan pendekatan klinis yang adekuat, mulai dari anamnesis hingga pemeriksaan penunjang yang tepat. American Association for The Study of Liver Disease (AASLD) pada tahun 2018 memberikan rekomendasi bahwa tiap pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 harus dicurigai untuk mengalami NAFLD/NASH. Dalam mendiagnosis pasien yang diduga mengalami NAFLD/NASH, penting untuk mengevaluasi kriteria diagnosis dari NAFLD/NASH: (1) adanya gambaran steatosis pada pencitraan ataupun secara histologis, (2) tidak adanya konsumsi alkohol yang signifikan (didefinisikan sebagai penggunaan alkohol >21 kali minuman standar per minggunya untuk pria dan >14 kali minuman standar per minggunya untuk wanita), (3) tidak ditemukannya etiologi lain untuk kondisi steatosis (konsumsi alkohol yang signifikan, hepatitis C, medikasi, penyakit Wilson, dan malnutrisi berat), (4) tidak adanya etiologi penyakit hati kronik penyerta (hemokromatosis, penyakit hati autoimun, hepatitis viral kronik, penyakit Wilson, hingga penyakit hati imbas obat). Evaluasi awal pasien yang diduga mengalami NAFLD/NASH perlu dilakukan secara komprehensif dengan melihat ada tidaknya komorbid seperti obesitas, dislipidemia, diabetes, hipotiroidisme, sindrom polikistik ovarium, dan sleep apnea. Pemeriksaan klinis non-invasif yang dapat digunakan untuk membantu mendeteksi ada tidaknya fibrosis dapat memanfaatkan sistem skoring berupa NAFLD fibrosis score (NFS), fibrosis-4 index (FIB-4), transient elastography/TE (Fibroscan), ataupun modalitas pencitraan lain seperti magnetic resonance elastography (MRE). NFS merupakan sistem skoring klinis berdasarkan usia, indeks massa tubuh (IMT), hiperglikemia, jumlah trombosit, albumin, dan rasio AST/ALT dengan nilai batas <-1,455 untuk mengekslusi adanya fibrosis berat atau derajat fibrosis F3 (sensitivitas 90% dan spesifisitas 60%) dan nilai >0,676 untuk mengidentifikasi adanya fibrosis berat (sensitivitas 67% dan spesifisitas 97%). Skor FIB-4 merupakan sistem skoring klinis berdasarkan jumlah trombosit, usia, AST, dan ALT dengan dua nilai potong, yakni <1,45 untuk mengekslusi pasien dengan fibrosis berat dan >3,25 untuk menginklusi adanya fibrosis berat. Fibroscan dapat dimanfaatkan untuk mengindentifikasi derajat fibrosis pada pasien NAFLD dengan batas nilai 9,9 kPa untuk adanya fibrosis berat (sensitivitas 95% dan spesifisitas 77%). Pemeriksaan berbasis transien elastografi dapat dimanfaatkan dalam mendeteksi steatosis hati, salah satunya dengan Controlled Attenuation Parameter (CAP) yang memanfaatkan ultrasound dengan rentang nilai 100-400 dB/m. Nilai CAP pada pasien dengan steatosis signifikan ditemukan lebih tinggi dibandingkan kelompok yang mengalami steatosis <10% (317 [IQR 284-339] vs. 250 [227-279] dB/m). Pada nilai potong CAP sebesar 283 dB/m, CAP memiliki sensitivitas sebesar 76% dan spesifisitas 79% untuk mendeteksi steatosis hati.4
Pemeriksaan invasif berupa biopsi hati perlu dipertimbangkan pada pasien yang secara klinis berisiko mengalami steatosis atau fibrosis berat (F3) ataupun pasien dengan diagnosis banding yang tidak dapat dieksklusi tanpa menggunakan biopsi hati. Gambaran secara histopatologis NAFLD terdiri atas lima gambaran histologis utama, yakni steatosis (adanya steatosis makrovesikular dengan droplet besar dengan inti sel di perifer), steatosis dengan inflamasi (adanya inflamasi lobular dan nekrosis), steatohepatitis (adanya tanda inflamasi dengan degenerasi balon), borderline steatohepatitis, dan sirosis kriptogenik (Gambar 1). Terdapat skoring semikuantitatif yang mengkaji lesi nekroinflamasi pada pasien NAFLD, yakni NAFLD Activity Score (NAS). NAS mencakup beberapa variabel seperti derajat steatosis, inflamasi lobular, dan kerusakan hepatosit dengan interpretasi berupa non-steatohepatitis (0-2), indeterminate (3-4), dan steatohepatitis (≥5).4,5

Peran Modifikasi Gaya Hidup dalam Penatalaksanaan NAFLD/NASH
Strategi dalam penatalaksanaan NAFLD dimulai dari modifikasi gaya hidup, yang dapat dilanjutkan dengan terapi yang diutamakan terhadap komponen dari sindrom metabolik, penggunaan farmakoterapi, hingga penatalaksanaan sirosis. Secara umum, tujuan dari penatalaksanaan NAFLD/NASH berupa peningkatan kelangsungan hidup pasien (survival), dan menurunkan angka komplikasi dari penyakit tersebut. Selain itu, tujuan jangka pendek dari penatalaksanaan ditujukan untuk resolusi dari kondisi NASH, memperbaiki atau mencegah perburukan dari fibrosis, dan memperbaiki kondisi sindrom metabolik atau risiko lainnya pada pasien.6
Modifikasi gaya hidup merupakan sebuah landasan dalam penatalaksanaan NAFLD/NASH. Review yang dibuat oleh Corey KE, et al (2016) menunjukkan bahwa perubahan gaya hidup, termasuk penurunan berat badan, perubahan diet, dan latihan fisik menunjukkan perubahan ke arah yang lebih baik pada pasien NAFLD. Penurunan berat badan sebesar ≥7% dari total berat badan awal menunjukkan adanya penurunan dari steatosis, inflamasi, ballooning, serta dari skor aktivitas NAFLD (NAS). Perubahan diet berupa diet Mediterranean, pembatasan konsumsi karbohidrat, dan pembatasan konsumsi fruktosa menunjukkan adanya perbaikan dari steatosis secara radiologis serta berasosiasi dengan penurunan progresivitas NAFLD. Latihan fisik berupa latihan aerobik selama 90-120 menit perminggu menunjukkan adanya penurunan steatosis secara radiologis.7
Prosedur Invasif dalam Manajemen NAFLD/NASH: Bedah Bariatrik Hingga Prosedur Endoskopi
Salah satu strategi dalam penatalaksanaan NAFLD/NASH berfokus pada terapi yang mengatasi masalah sindrom metabolik dan risiko terkait. Bentuk penatalaksanaan yang dapat diaplikasikan antara lain bedah bariatrik, prosedur lain yang memanfaatkan endoskopi seperti balon intragastrik dan gastrektomi (endoscopic sleeve gastrectomy). Bedah bariatrik saat ini direkomendasikan pada pasien dengan diabetes melitus tipe II yang mengalami obesitas derajat II (indeks massa tubuh/IMT 35,0-39,9 kg/m2) dan III (IMT ≥40 kg/m2) berdasarkan hasil dari 2nd Diabetes Surgery Summit (DSS-II).8 Selain itu, berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Lassaly et al (2015), bedah bariatrik menunjukkan perbaikan kondisi NASH pada 85% pasien dan perbaikan fibrosis pada 34% pasien yang diikuti selama satu tahun pasca bedah bariatrik.9 Meta-analisis yang dilakukan oleh Chaver-Topia (2010) yang memasukkan 21 penelitian observasional menunjukkan bahwa perbaikan steatosis dilaporkan oleh 18 penelitian dengan penurunan inflamasi dan perbaikan dari skor fibrosis pada pasien yang menjalani bedah bariatrik.10 European Association for the Study of the Liver (EASL) bersama dengan European Association for the Study of Diabetes (EASD) dan European Association for the Study of Obesity (EASO) juga merekomendasikan bahwa bedah bariatrik (metabolik) dengan memperbaiki kondisi obesitas dan diabetes mampu mereduksi progresi dari NASH serta perbaikan lesi histologis dari NASH.11
Pemanfaatan prosedur endoskopi dalam bentuk pemasangan balon intragastrik digunakan dalam penanganan obesitas. Selain untuk penanganan kasus obesitas, prosedur endoskopi juga menunjukkan manfaat dalam penanganan NAFLD/NASH. Penelitian yang dilakukan oleh Lee YM, et al (2012) yang memasukkan 8 pasien yang diintervensi dengan balon intragastrik dan 10 pasien kontrol (hanya mendapat terapi perubahan gaya hidup) dan didapatkan adanya penurunan NAS yang signifikan beserta penurunan berat badan pada bulan ke-6 meskipun tidak ditemukan perbedaan bermakna pada rataan kadar ASL dan ALT pada kedua kelompok.12
Farmakoterapi Sebagai Salah Satu Strategi Penatalaksanaan NAFLD/NASH
Farmakoterapi pada kasus NAFLD/NASH ditargetkan pada perbaikan kondisi NASH (reversal) ataupun perbaikan fibrosis. Pada kondisi ringan, normalisasi enzim hati, lipid serum, ataupun glukosa darah dapat digunakan sebagai target akhir penatalaksanaan. Penelitian klinis fase III penggunaan farmakoterapi pada NAFLD/NASH menunjukkan perbedaan karakteristik tiap agen farmakologis dan efek pada NASH yang terangkum pada tabel berikut:13

Vitamin E sebagai agen antioksidan dapat diberikan dengan dosis -tocopherol sebesar 800 IU untuk pasien NASH yang tanpa disertai dengan sirosis ataupun diabetes. Penelitian yang dilakukan oleh Sumida Y, et al (2013) menunjukkan perbaikan fibrosis pada NASH dengan pemberian vitamin E jangka panjang dengan dosis 300 mg/hari.14 Asia-Pacific Working Party tahun 2018 juga merekomendasikan pemberian vitamin E yang dapat memperbaiki gambaran histologis dan kadar serum aminotransferase pasien NASH non-sirotik dan non-diabetik.13 Selain itu, pemberian asam ursodeoksikolat (UDCA) baik dikombinasikan dengan vitamin E ataupun sebagai monoterapi menunjukkan perbaikan fungsi hati dan kondisi fibrosis pada penderita NASH.15

Mikrobiota Saluran Cerna dan NAFLD
Terdapat berbagai mikroba yang terdapat pada saluran cerna manusia dan membentuk sebuah kompleks yang menjaga homeostasis dan keseimbang fisiologis tubuh manusia. Kondisi disbiosis atau ketidakseimbangan komposisi mikrobiota saluran cerna memiliki peranan dalam patogenesis NAFLD dan sindrom metabolik. Kondisi ketidakseimbangan ini mampu mempengaruhi ekspresi protein dan pertahanan dari saluran cerna serta meningkatkan ekspresi pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) dan damage-associated molecular pattern (DAMPs) yang dapat menyebabkan kondisi endotoksemia yang mengaktivasi TLR dan sistem imun yang menginduksi inflamasi kronik dan metabolisme lipid serta glukosa tubuh.16,17 Melihat pentingnya peranan mikrobiota dalam terjadinya NAFLD, modulasi dari komposisi mikrobiota saluran cerna dapat menjadi salah satu strategi penatalaksanaan NAFLD/NASH. Modulasi mikrobiota saluran cerna dapat dilakukan dengan pemberian probiotik (bakteri dan ragi hidup yang memiliki efek positif pada tubuh setelah dikonsumsi dengan jumlah yang adekuat) dan prebiotik (oligosakarida yang mempromosikan pertumbuhan bakteri probiotik dalam saluran cerna). Salah satu meta-analisis yang dikeluarkan oleh Loman BR, et al (2018) menunjukkan bahwa baik prebiotik, probiotik, dan simbiotik mampu memperbaiki fungsi liver dan menurunkan kadar mediator inflamasi pada NASH.18 Efek dari penggunaan simbiotik (kombinasi probiotik dan prebiotik) pada manusia terangkum pada tabel berikut:19

Kesimpulan
Penyakit perlemakan hati non-alkohol (NAFLD) sebagai salah satu penyakit hati kronis yang kerap meningkat sejalan dengan semakin banyaknya prevalensi obesitas dan sindrom metabolik perlu untuk ditatalaksana secara tepat untuk mecegah progresivitas penyakit. Berbagai strategi penatalaksanaan pada NAFLD/NASH telah tersedia, mulai dari landasan terapi berupa modifikasi gaya hidup, prosedur tindakan pembedahan, terapi farmakologis, hingga modulasi dari mikrobiota saluran cerna menunjukkan manfaat pada kondisi NAFLD/NASH.


Referensi
1. Hashimoto E, Tokushige K, Ludwig J. Diagnosis and classification of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis: Current concepts and remaining challenges. Hepatol Res. 2015; 45(1):20-8.
2. Amarapurkar DN, Hashimoto E, Lesmana LA, Sollano JD, Chen PJ, Goh KL. How common is non-alcoholic fatty liver disease in the Asia–Pacific region and are there local differences?.J Gastroenterol Hepatol. 2007;22(6):788–93.
3. Buzzetti E, Pinzani M, Tsochatzis EA. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Metab Clin Exper. 2016;65(8):1038–48.
4. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Charlton M, Cusi K, Rinella M, et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018;67(1):328-57.
5. Bayard M, Holt J, Boroughs E. Nonalcoholic liver disease. Am Fam Physician. 2006;73(11):1961-8.
6. Dyson JK, Anstee QM, McPherson S. Non-alcoholic fatty liver disease: a practical approach to treatment. Frontline Gastroenterology. 2014;5:277–86.
7. Corey KE, Rinella ME. Medical and surgical treatment options for nonalcoholic steatohepatitis. Dig Dis Sci. 2016;61(5):1387–97.
8. Rubino F, Nathan DM, Eckel RH, Schauer PR, Alberti KG, Zimmet PZ, et al. Metabolic surgery in the treatment algorithm for type 2 diabetes: a joint statement by International Diabetes Organization. Diabetes Care. 2016;39(6):861–77.
9. Lassailly G, Caiazzo R, Buob D, Pigeyre M, Verkindt H, Labreuche J, et al. Bariatric surgery reduces features of nonalcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients. Gastroenterology. 2015;149(2):379–88.
10. Chavez-Tapia NC, Teller-Avila FI, Barrientos-Gutierrez T, Mendez-Sanchez N, Lizardi-Carvera J, Uribe M. Bariatric surgery for non-alcoholic steatohepatitis in obese patients. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010;1:CD006340.
11. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Obes Facts. 2016;9(2):65–90.
12. Lee YM, Low HC, Lim LG, Dan YY, Aung MO, Cheng CL, et al. Intragastric balloon significantly improves nonalcoholic fatty liver disease activity score in obese patients with nonalcoholic steatohepatitis: a pilot study. Gastrointest Endosc. 2012;76(4):756-60.
13. Chitturi S, Wong VW, Chan WK, Wong GL, Wong SK, Sollano J, et al. The Asia-Pacific Working Party on Nonalcoholic Fatty Liver Disease Guidelines 2017 Part 2: Management and special groups. J Gastroenterol Hepatol. 2018;33(1):86-98.
14. Sumida Y, Naito Y, Tanaka S, Sakai K, Inada Y, Taketani H, et al.. Long-term (≥ 2 year) efficacy of vitamin E for non-alcoholic steatohepatitis. Hepatogastroenterology. 2013;60(126):1445–50.
15. Defour JF, Oneta CM, Gonvers JJ, Bihl F, Cerny A, Cerada JM, et al. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin e in nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4(12):1537-43.
16. Jiang C, Xie C, Li F, Zhang L, Nichols RG, Krausz KW, et al. Intestinal farnesoid X receptor signaling promotes nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest. 2015;125(1):386–402.
17. Boursier J, Mueller O, Barret M, Machado M, Fizanne L, Araujo-Perez F, et al. The severity of non-alcoholic fatty liver disease is associated with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of the gut microbiota. Hepatology (Baltimore, MD). 2016;63(3):764–75.
18. Loman BR, Hernandez-Saavedra D, An R, Rector RS. Prebiotic and probiotic treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2018;76(11):822-39.
19. Ma J, Zhou Q, Li H. Gut Microbiota and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Insights on Mechanisms and Therapy. Nutrients. 2017;9(10):1124.

This quiz is for logged in users only.